• 肿瘤导致很多的变异，长尾效应导致发现显著的基因和通路比较困难。
• 对3281个样品，12个癌种，进行pan-cancer的分析，使用HotNet2软件。该软件克服了只能研究单个基因、单个通路和网络的问题。
• 得到了16个显著的子网络，包括了常见的信号通路和 不常见的信号通路，例如凝聚素（cohesin），凝血酶（condensin）等。很多网络都有共发生的情况出现。
• 这些网络包含了很多低频突变，已经确认在肿瘤中有作用。
• 通过pan-cancer network分析，可以提供更新的治疗思路

1. 肿瘤突变的长尾效应：对此的解释是 突变的基因影响，多个信号通路和调控通路以及蛋白复合物一起发挥作用。
2. 目前对基因的通路分析存在问题
   • 没有计算显著性
   • 没有鉴定出新通路
   • power不够
   • 忽略了基因间的拓扑结构
3. 开发了HotNet2，用于从全基因组的互作网络中发现突变的子网络。使用了 directed heat diffusion model（定向热扩散模型），评估单个基因中突变的显著性，同时考虑蛋白间的互作。
4. 发现了16个显著的子网络。很多其中的低频突变同已知的癌症相关基因进行互作，表明这些跟癌症有作用。
5. 高频突变是 山峰（moutains），低频是山丘（hills）

• 数据：
  • 外显子数据，array CGH，RNAseq
  • 总共3281个样品，12个癌种，19424个转录本，去除超突变的样品和去除在所有样品低表达的基因，得到11565个突变的基因。
  • 使用突变的频率作为heat，使用三个不同的互作网络，利用HotNet2来鉴定显著的subnetwork
• 结果
  • 每个基因中在群体中，发生突变样品数的数量级有很大区别，尤其是那种超高表达的基因的存在，这样会导致HotNet1算法中出现问题。
  • HotNet2考虑了方向性，所以能够比较好的避免该问题。
  • 合并所有结果，得到了16个子网络，包括condensin复合物和CLASP&CLIP蛋白网络，鉴定了13个linker蛋白，出现在多个子网络中。
  • 这些网络包括常见的癌症通路：
    • TP53
    • PI3K
    • NOTCH
    • RTK信号通路
  • 研究子网络在不同肿瘤类型中的富集性。
  • 发现了许多novel driver gene
  • 研究富集基因是否 有过多的失活突变，或者用NMC对编码的蛋白序列，iPAC对蛋白结构，检查missense突变的cluster性

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